El comienzo de la Guerra Civil sorprende a Manuel de Irujo en el transcurso de un almuerzo con empresarios papeleros en un caserío de Andoain. Tras recibir las noticias de la sublevación Irujo se traslada a San Sebastián donde se reúne con el Gobernador Civil, el republicano navarro Artola Goicoechea, el cual le asegura que la sublevación estaba controlada y que no había motivos de preocupación. Ese mismo día, el EBB del PNV, tenía previsto celebrar una reunión en Pamplona, que no se llega a celebrar ante los acontecimientos que se estaban produciendo en la capital navarra. Finalmente parte de los dirigentes nacionalistas optan por reunirse en San Sebastián y acordaron que el PNV se mantendría neutral ante los acontecimientos que se estaban produciendo.

Esta toma de postura suponía una desautorización de lo manifestado por Manuel de Irujo y el también diputado nacionalista por Guipúzcoa, Manuel Lasarte. Ambos, tras mantener una entrevista con el Gobernador Civil, habían garantizado a éste el posicionamiento del PNV con la República. Ante esta situación, el director del periódico nacionalista "El Día", José Lecaroz, consulta con Irujo y ambos deciden retrasar la publicación de la nota y tratar de convencer a la dirección del PNV de que la neutralidad, en las circunstancias que se estaban produciendo, era imposible. Finalmente, y con varios dirigentes nacionalistas –entre los que se cuenta Irujo- refugiados en casa de la familia Estornés, se consigue, tras largas conversaciones, que la citada nota no vea la luz y que la dirección del PNV se posicione junto a la República.

A partir de este momento la actividad de Manuel de Irujo corrió paralela a la del resto de las autoridades guipuzcoanas, participando activamente en lograr la rendición de los cuarteles el día 28 de julio, con lo que la sublevación quedó definitivamente derrotada en Guipúzcoa. Tras estos acontecimientos Irujo centra sus esfuerzos en la protección de las vidas de los detenidos. A pesar de ello no logra evitar que el Comandante Militar de San Sebastián sea asesinado y que la cárcel de Ondarreta sea asaltada el 30 de julio y fusilados un elevado número de detenidos. Este hecho, sin embargo, produjo una seria crisis en las filas de los defensores de la República, con sucesivos ceses del comisario del Orden Público, cargo por el que pasan varios nacionalistas, al quedar esta comisaría en manos del PNV. Como aspecto destacado podemos hacer notar que se hizo pública una nota de condena por parte de la Junta de Defensa, algo que era insólito en la zona republicana en el verano de 1936. Irujo participó en todas las gestiones humanitarias que se produjeron en los meses de julio y agosto de 1936 y de entre las mismas podemos destacar las gestiones para lograr el traslado a Francia del Conde de Romanones.

La tercera vertiente de la actividad de Irujo en Guipúzcoa, en los primeros meses de la Guerra Civil, se concreta en el desempeño de su cargo de presidente de la Junta de Defensa de Azpeitia, integrada exclusivamente por nacionalistas. Pese a que es poca la documentación que se ha conservado de las mismas podemos afirmar que la principal preocupación de Irujo fue conseguir armas para los batallones nacionalistas.